钯催化剂的均匀氢解反应

【背景介绍】

氚（3H）标记是研究药物药动学和药效学性质、放射自显影、受体结合和受体占位性研究的重要工具。氚气是制备标记分子的首选氚源，因为它具有较高的同位素纯度。氚标记允许将放射性标签直接纳入候选药物，而不会对其化学和物理特性以及生物进行实质性改变。然而，由于缺乏试剂、低摩尔活性、受限的官能团耐受性或安全问题，许多可靠的氢化或氢解反应不能适用于氚标记。氚化水（3H2O）存在问题，因为标签会从无处不在的水中快速洗掉，而且实验人员可能会快速吸收放射性水，因此存在安全问题。然而，负载在碳上的钯等非均相催化剂通过一种反应机制起作用，该反应机制也会导致药物中其他明显特征的官能团减少。由于在需要氧化添加后，它们不能分解二氢，因此均相钯催化剂可以与芳基（伪）卤化物进行化学选择性反应，但尚未用于氢解反应。

【成果简介】

德国马克斯·普朗克煤炭研究所Tobias Ritter课题组，报告了一种具有明确定义的分子钯催化剂的均相氢解反应，展示了噻蒽离去基团是如何通过后期C–H官能化选择性引入药物，与传统离去基团的相关钯（II）催化剂的配位能力不同，实现了前所未有的双氢催化。本工作表明，这种独特的反应性与定义明确的分子钯催化剂的化学选择性相结合，能够对小分子药物进行氚化，这些药物包含的功能可能是多相催化剂无法耐受的。氘代反应不需要惰性气氛或干燥条件，因此具有实用性和稳定性，能够对药物的发现和开发产生直接影响。相关论文以题为“Tritiation of aryl thianthrenium salts with a molecular palladium catalyst”发表在 Nature上。

· 钯催化剂的均相氢解反应

氢气氢解反应是化学中研究最广泛的反应之一，有着从生物质降解到其他持久性卤代污染物的氢解等众多重要应用。以铑、铱和钌为基础的几种定义良好、均相的过渡金属催化剂，可拆分强氢键，用于无数次不饱和键的生产性氢解反应。然而，由于大多数过渡金属氢化物对碳-杂原子键的氧化加成反应不起作用，因此，在药物中往往不存在合适的不饱和键或会被加氢破坏，同样的加氢催化剂一般不适合碳-卤键的氢解。在含有二氢和芳基(假)卤化物的情况下，二氢的氧化加成反应通常较快，导致金属氢化物处于较高的氧化状态，不适合芳基(假)卤化物的氧化加成反应。因此，对于碳-杂原子键的氢解反应，化学家们选择了非均相催化剂，如负载在碳上的钯，可以通过机械上截然不同的途径有效地还原芳基(赝)卤化物。催化剂表面化学吸附的活性氢的反应性导致低化学选择性，以及药物中常见的其他官能团的不希望的还原(图1a)。在氧化加成连接的Pd(0)后，由于(伪)卤化物与Pd(Ⅱ)的配位能力强于二氢(图1b)，所以在平面d8 Pd (Ⅱ)四配位络合物中没有合适的配位位点进行二氢配位。在交叉偶联反应和光氧化还原催化中，芳基铪盐比芳基卤化物和芳基三氟甲磺酸盐更具反应性。

图1. 钯催化氢解氢分子

图2. 均相钯催化芳基硫铼盐和芳基(伪)卤化物的还原氘代反应

· 氘代反应的底物范围

相比于能够发生明显同位素置乱的非均相氘代卤化反应，以芳基硫杂蒽盐为催化剂的新型催化平台为在不需要严格缺水或缺氧的条件下合成高同位素纯度的氘代和三重化药物分子提供了一条可行的途径。本工作观察到，对于芳基硫铼盐起始原料，适当选择反离子可以降低其在四氢呋喃(THF)中的溶解度，随着起始原料在固相的储存起来，随着反应的进行，浸出料进行转化。将氢解反应转化为氚标记反应在微摩尔尺度上，在3H2气体的亚大气压下进行，以降低氚气体泄漏的风险，并增加催化剂的负载量，以达到更快的反应速率(图4)。在放射合成过程中不需要特别注意排除空气或水分，与氢交换反应后的净化相比，由于硫蒽盐的阳离子性质，放射标记产物极性差异明显，容易与原料分离。没有同位素的扰乱和直接的纯化导致高的摩尔活性，这通常是受体结合和占位研究所需要的。在所有的情况下，高的、可预测的位置选择性使得单个的、定义良好的、标记的分子通常无法通过氢同位素交换反应，除非使用导向基团。可能的反应途径最后，本工作在图5中勾勒出一条与所有实验数据一致的可能反应途径。由催化过程中唯一观察到的静息态Pd[(PtBu3)]2生成具有催化活性的单配体Pd(0)催化剂，与观察到的Pd[(PtBu3)]2中0.5的反应级数一致。本工作通过测定在相同压力下分别与H2和2H2发生独立反应的初始速率，确定了kH/kD=3.1的一级动力学同位素效应(KIE)，其中k为速率常数，在相同分压下H2和2H2发生分子间竞争实验得到的平衡同位素效应为1.1，与二氢结合前的Ar-TT+氧化加成反应不一致，但与Ar-TT+氧化加成前的可逆二氢缔合反应一致。尽管芳基重氮盐通常无法通过后期官能化获得，但在本工作的反应条件下，四氟硼酸联苯重氮的氢解虽然效率较低，但与本工作的机理假设一致，因为在氧化加成时不会产生配位阴离子。与（伪）卤化物相比，噻吩基可以选择性地引入到复杂的小分子中。本工作在这里展示了缺乏对钯的强配位和本征溶解性质如何使蒽化学能够解决均相钯催化氢解对氚标记小分子化学选择性合成的挑战。

【结论与展望】

总而言之，本工作报告了一个均匀的氢解反应与一个定义良好的分子钯催化剂，展示了噻蒽离去基团是如何通过后期C–H官能化选择性引入药物，与传统离去基团的相关钯（II）催化剂的配位能力不同，使之前未实现的与双氢催化得以实现。种截然不同的反应活性结合了定义良好的分子钯催化剂的化学选择性，使得含有功能性的小分子药物的氚化作用能够被非均相催化剂所耐受的。氚代反应不需要惰性气氛或干燥条件，因此具有实用性和稳定性，可以对药物的发现和开发产生直接影响。