有机合成中的甲基化试剂

有机合成中的甲基化试剂

1，碘甲烷

碘甲烷是无色无味的液体，具有很强的毒性，沸点也只有40度，所以用起来还是做好防护措施的。

碘甲烷可以对羧酸、酚、醇、酰胺、胺进行甲基化反应。下图是小编随手杜撰的分子，小编认为下图的分子，由于羧酸的酚酸性较强，在碳酸钾作用下，可以选择性对羧酸、酚进行甲基化反应，但是醇酸性弱自然不会反应；但是如果你选择用强碱如钠氢，那么羧酸、醇以及酚都可以参加反应。

对于酰胺的甲基化反应，往往伴随着异构体的产生。如下图所示，酰胺的N和O都可能和MeI反应，从而生成异构体，一般需要通过二维谱分析。

为了避免异构体的生成，有个办法就是选择使用银如AgO或者Ag2CO3代替碱，这样很多时候都能专一在氧上甲基化。

对于下面硫羰基的甲基化反应，一般不用担心异构体问题，因为硫的亲核性比氮和氧强太多了。

2，甲醇或者甲醇钠

甲醇钠作为甲基化试剂，肯定是和对应的卤素去反应，下图的苄醇一般需要通过SOCl2或者COCl2先氯化，再和甲醇钠反应。

甲醇作为甲基化试剂估计多的是用在羧酸上，一般可以通过以下2种路径：1）甲醇作为溶剂，加入催化量的硫酸即可；2）先将羧酸转化为酰氯，再加入甲醇。做合成的朋友都知道，有时候为了验证酰氯是否做成了，加入甲醇去检测。

3，硫酸二甲酯或者碳酸二甲酯

硫酸二甲酯是非常强的甲基化试剂，可以对羧酸、酚、醇、酰胺等进行甲基化反应，但是由于其高毒性有时候会限制其使用。

碳酸二甲酯毒性就小的多，同样地，也可以对羧酸、酚、醇、酰胺、硫酰胺等进行甲基化反应。

4，TMSCHN2（TMS重氮甲烷）

重氮甲烷咱们就不讨论了，这么多甲基化试剂没必要去冒险。但是TMSCHN2还是市售且安全的。

一般情况下，TMSCHN2对羧酸或者酚进行甲基化反应用的比较多，其他的官能团反应效果应该不是很好。市售的TMSCHN2一般保存在正庚烷中，淡黄色，做这个反应很简单：你一直加TMSCHN2溶液，刚开始反应液无色，当你反应液为黄色的时候就应该停止加了。

5，三甲基氧鎓四氟硼酸

这个试剂一般是对羟基进行甲基化反应。

如果对酰胺进行甲基化反应，一般这个试剂会倾向于在氧上进行甲基化。

6，甲醛或者多聚甲醛

甲醛或者多聚甲醛一般对胺进行甲基化反应，但是下图的还原胺化反应，一般得到的是二甲基化产物，主要原因是因为甲基位阻太小了，很容易就上了2个甲基，至于怎么杜绝这个事情，不是本文讨论范围。（一般对伯胺单甲基化不用这个方法）

7，DMF-DMA

估计不少小伙伴不知道DMF-DMA也是可以作为甲基化试剂的。

DMF-DMA可以对羧酸、酚、酰胺进行甲基化反应。没毛病。

8，甲基硼酸、四甲基锡、三甲基铝、二甲基锌、甲基格式试剂、甲基酮锂试剂

很显然，甲基硼酸、四甲基锡、三甲基铝、二甲基锌、甲基格式试剂、甲基酮锂试剂，这些试剂都是金属偶联甲基化试剂。