亚砜基砜化学

亚砜基砜化学

受到文献中C-C (X) 键的还原交叉偶联的启发，作者猜想亚砜基砜是否可以用于镍催化的有机卤化物的偶联反应来得到亚砜转移的产物。以往的研究表明，亚砜基砜在空气中会快速被氧化为磺酸酐，即使在氮气氛围中36 h后也会缓慢地发生歧化反应。此外，由于其独特的结构，亚砜基砜可能会对路易斯酸或路易斯碱敏感。作者尝试的亚砜基砜的这一催化还原转化可能会伴随着其热力学不稳定性和未知的还原转化的挑战（图1B下）。在NiCl2•6H2O/邻菲罗啉和锌粉的存在下，用预活化的苯基亚磺酸与4-甲氧基碘苯进行交叉亲电偶联，作者却意外地得到硫醚化产物（RSR’），这表明原位生成的亚砜基砜在该体系中可能顺利地发生了还原硫化反应。由于文献中亚砜和砜化合物容易被还原或脱氧为重要的硫化物，但是目前还没有关于结构独特的亚砜基砜的还原转化报道。根据循环伏安法实验，测得亚砜基砜的起始还原电位为-0.08 V vs SHE（标准氢电极）；考虑到锌的还原电位为-0.762 V vs SHE，作者认为在该体系中，锌是可以还原亚砜基砜的。

双功能的镍催化剂和双功能的还原剂锌，原位生成氧化还原活性的亚砜基砜可与多种有机卤化物进行还原偶联得到硫醚化物而不是亚砜化合物（图1C）。实现这一化学转化的关键是氧化还原活性的亚砜基砜，这是因为其具有吸电子离去基（-SO2R）的阳离子性质，有利于通过锌还原剂和镍催化剂的辅助下原位生成亲电型的硫试剂，这也与随后的镍催化的还原偶联反应相兼容。作者认为这一策略可能为有机合成中氧化还原活性亚砜基砜的金属催化转化开辟新的途径。该策略的突出特点是对广泛的有机卤化物和官能团具有良好的耐受性，在间位取代功能二芳基硫化物的衍生合成、复杂生物活性分子的C-S修饰以及含硫醚的药物研发中具有巨大的应用潜力。

活化剂的筛选

亚砜基砜镍催化转化的系统优化

在观察到与亚磺酸活化剂2o的显著反应性后，作者开始对这种交叉偶联进行系统的优化。优化后的条件采用NiCl2•6H2O (2.5 mol%)/phen (L4, 3.0 mol%) 作为催化体系，2.5等量Zn作为还原剂，在THF中60 °C下反应9 h，目标产物4aa的收率为89%。作为比较，当镍催化剂不存在时，这种交叉偶联则不会发生；采用无水NiCl2、NiBr2、Ni(acac)2时，相应二芳基硫化物的产率为67-80%）。常用的镍催化剂包括NiBr2•dilyme、NiBr2•DME、NiCl2•DME也能够促进这种还原性交叉偶联的发生（。此外，作者尝试使用含有联吡啶骨架的配体L1或L2可能导致芳基硫醚产物的收率下降。然而，以2,9-二甲基取代菲罗啉L3作为配体时，产率仅为5%。此外，硅烷还原剂（Et3SiH）并没有得到预期的交叉偶联产物4aa），可能是与镍催化的C-S还原偶联反应不相容。作者使用锰粉作为还原剂时，则无法得到任何期望的产物，而可以高收率回收了起始原料。相比之下，有机还原剂Ph3P可以得到低产率的目标产物，这表明该体系可能没有有机锌试剂的参与。此外，极性溶剂如DMF、DMA、丙酮和DCM可以成功地促进还原交叉耦合，尽管产率较低。此外，考虑到亚砜基砜的热力学不稳定性，作者尝试在较低温度（10 ℃和RT）下进行还原偶联，苯基亚磺酸与3aa转化为二芳基硫化物的产率仍可达75-83%。用苯基亚磺酸钠代替苯基亚磺酸，仍能得到满意收率的还原偶联产物。值得注意的是，当使用1.5等量的苯基亚磺酸时，可以得到定量收率的4aa，这为该反应的佳条件

原位生成亚砜基砜的还原偶联反应的条件优化