甲基化反应

甲基化反应

简述

在合成实验室，大家经常会接触到甲基化反应，一般经常会对氮、氧、硫以及碳进行甲基化(也可能对硅，磷等，这里不做介绍)；经常用到的甲基化试剂一般为碘甲烷、硫酸二甲酯、碳酸二甲酯、二碳酸二甲酯、甲醇、重氮甲烷(较危险)、重氮甲烷三甲基硅烷、甲醛、三甲基铝及甲基硼酸、甲基格氏试剂、四甲基锡及甲基锌试剂等。

甲基化反应

合成中经常会对羧基，羟基，巯基，胺基以及碳进行甲基化，下面将分类进行简单介绍。

氧或硫的甲基化

羧基的甲基化反应比较常见，所用的试剂也很多，如碘甲烷、硫酸二甲酯、碳酸二甲酯、二碳酸二甲酯、甲醇、重氮甲烷(较危险)、重氮甲烷三甲基硅烷等；比较常用的有硫酸二甲酯，碘甲烷，甲醇等。

1.草酰氯, DMF, DCM, 0度to rt,       0.5h （制备酰氯）

2.甲醇, rt, 12h   99% yield

WO2021151014 A1

氯化亚砜, 甲醇, ref, 18h    78% yield

DOI:10.1016/j.bioorg.2021.105185

硫酸二甲酯、碳酸二甲酯、二碳酸二甲酯作为甲基化试剂的例子

重氮甲烷(较危险)、重氮甲烷三甲基硅烷也可作为甲基化试剂，由于重氮甲烷比较危险，一般是以一种前体的形式存放于冰箱，一般都是现做现用，使用时一定要注意安全。

羟基或巯基的甲基化，一般较为常用的试剂为碘甲烷、硫酸二甲酯、碳酸二甲酯以及重氮甲烷等，也会用到一些其它试剂，由于用途有限，这里就不再介绍。

苯酚类及苯硫酚类化合物的甲基化，所用试剂一般为碘甲烷，磷酸三甲酯、硫酸二甲酯、碳酸二甲酯以及重氮甲烷等，反应类型比较简单，一般不会出现副产物。

醇或硫醇类的甲基化所用试剂与苯酚类甲基化试剂较类似，一般也不会出现副产物。

如果底物上的氮、氧及硫都可以被甲基化，如何只单一的对氧或硫甲基化，而氮不被甲基化？由于硫的亲核能力强于氧和氮，因此甲基化试剂优先对硫进行甲基化；当底物上只有氮和氧可以被甲基化时，一般采用下面两种方法，可以大可能的对氧进行甲基化。

Method A: 反应中使用碳酸银, 由于银会和氧会形成特殊的结构，因此碳酸银的使用可以大限度(不能完全保证)保证只对氧进行甲基化。

Method B: 当使用三甲基叔氧盐作为甲基化试剂时，只能单一的对氧或硫进行甲基化。

氮的甲基化反应

氮的甲基化常用的方法有碘甲烷(及其它甲基化试剂)、还原胺化、Eschweiler–Clarke反应等，这里要提醒一下:用碘甲烷甲基化时，当心会有季铵盐生成的风险；Eschweiler–Clarke反应只能对氨基进行甲基化，羟基和巯基不受影响，但是该反应的甲基化效果比较彻底，只能以叔氮形式存在，但是不会生成季铵盐。氮的甲基化就不再举实例了。

碳的甲基化

烷基碳要进行甲基化反应，一般情况下该碳原子上要有吸电子基团且该碳原子上要有氢。所用碱一般为强碱，如丁基锂、钠氢、HMDSLi(Na, K)及LDA等，所用甲基化试剂一般为碘甲烷(常用)、三氟甲磺酸甲酯、硫酸二甲酯等。

芳环碳甲基化反应一般需要进行偶联反应，一般是芳基卤(碘或溴)以及Ar-OTf参与的偶联反应，甲基化试剂有甲基硼酸(及其衍生物)，二甲基锌，三甲基铝甲基锌试剂以及甲基格氏试剂等；也有文献报道芳环上的卤素先和丁基锂成锂盐 ，然后再和甲基化试剂(硫酸二甲酯，碘甲烷等)反应，进行甲基化的方法。