商洛市铁催化的端炔乙烯基锌化反应

铁催化的端炔乙烯基锌化反应

有机锌试剂是现代合成化学常用的金属试剂之一。炔烃的碳锌化反应是合成有机锌试剂的重要方法，但是目前普遍存在无法耐受端炔的氢和引入的碳基团难以转化等问题，严重限制了该反应的应用。炔烃的催化乙烯基锌化，可以在炔烃两端同时引入易于转化的烯基和锌，在合成中有重要的应用潜力。然而，要实现端炔的乙烯基锌化反应需要克服多种挑战（图1B）：（1）端炔的酸性氢能够淬灭催化剂，或者和锌试剂发生置换反应；（2）端炔容易在过渡金属催化剂作用下发生二聚，生成烯炔化合物；（3）烯基锌产物可能进一步和炔烃发生烯基锌化，生成炔烃齐聚产物；（4）锌试剂在过渡金属的催化下可能生成自由基，导致反应的立体选择性难以控制。

近，南开大学化学学院朱守非课题组发展了一种1,10-菲罗啉-亚胺配体修饰的铁催化剂，首次实现了极具挑战的端炔的乙烯基锌化反应（图1C），为有机锌试剂和多取代共轭烯烃的合成提供了新的高效的方法。该反应具有非常好的官能团耐受性和底物普适性，被成功用于维生素A等重要生物活性分子的简捷合成，显著提高了合成效率。研究成果近期为题发表在J. Am. Chem. Soc.，并被编辑选为JACS Spotlights。

1. 催化端炔乙烯基锌化反应

研究发现，邻菲罗啉-亚胺的铁配合物在模型反应中表现出很高的催化活性，特别是邻菲罗啉骨架9位带有大位阻2,4,6-三异丙基苯基的催化剂C1-C3和2,4,6-三甲基苯基的催化剂C6可以以近乎定量的收率和单一的区域选择性和立体选择性得到乙烯基锌化产物2（图2）。其他三齿配体、双齿氮配体、单膦配体和双膦配体均不能给出好的结果。将C3催化剂中的中心金属铁换为其它金属，反应的活性和选择性都明显降低。

2. 反应优化

在优条件下，研究者考察了底物范围。该反应有很好的官能团耐受性，甲氧基、胺基、硅基、巯基、酯基、酰基、酰胺基、氰基、砜基、缩醛基、三氟甲基、卤素都能耐受。带有活泼质子的官能团（-NHMe, -OH）的炔烃底物同样可以顺利发生反应。稠环取代的乙炔（2-萘乙炔）和芳杂环取代的乙炔（呋喃、噻吩、吡啶、吲哚取代的乙炔）同样能给出较好的结果。除了乙烯基锌，其他烯基锌也可用于该反应，β-烷基、α-烷基、双烷基、芳基取代乙烯基锌试剂反应活性依次降低。

3. 铁催化芳基端炔的烯基锌化反应

除了芳基取代端炔，共轭烯炔，脂肪基端炔，能团化炔烃也能够在铁催化剂促进下顺利发生乙烯基锌化反应，以较高的收率和很高的区域和立体选择性给出相应的产物。

4. 铁催化其它端炔的乙烯基锌化反应

该反应表现出良好的官能团耐受性，可用于多功能化药物分子的后期修饰中。利伐沙班、决奈达隆、非布索坦、度洛西汀、雌酚酮和鬼臼毒素衍生物能够以良好至较高的产率和优异的选择性得到相应的乙烯基锌化产物2ga-2gf。

5. 药物分子的后期修饰

该方法在合成中有很好的应用潜力。产物中的C-Zn键可发生一系列转化，包括烷基化、芳基化、烯丙基化、炔基化和加成反应，高效生成多种多取代共轭烯烃（。该反应还被成功应用于多种生物活性分子，包括维生素A及其衍生物的高效、高选择性合成，和文献方法相比，显著提升了合成效率

6. 铁催化乙烯基锌化反应的应用

研究者对机理进行了系统研究：表征了有机锌产物的结构；发现端炔的氢很容易和锌试剂发生交换反应，而铁催化剂可抑制此背景反应；氘带标记实验显示底物和产物均没有H-D交换；乙烯基锌可将Fe(II)前体还原为Fe(I)活性催化剂。DFT计算结果显示，活性铁物种以开壳层四重态（S = 3/2）方式催化反应；β-加成活化能（10.9 kcal/mol）比α-加成活化能（0.9 kcal/mol）高了10.0 kcal/mol，二次插入的活化能（10.6 kcal/mol）也远高于一次插入活化能（0.9 kcal/mol）；对过渡态结构和前线轨道分析发现，TS1中Fe的dz2轨道与邻菲罗啉的π轨道具有p-π共轭作用，使得电荷更加分散，因此能量更低。总体而言，配体构筑的拥挤反应空腔和铁原子较小的原子半径，使得铁催化剂能够精准的识别炔烃两端取代基的差异，给出高的区域选择性；而铁催化剂开壳层结构，显著降低了反应的过渡态能垒，减少了端炔酸性氢和锌试剂的置换、炔烃二聚、烯基锌产物进一步齐聚等竞争反应，因而实现了高的化学选择性。

7. 机理研究

总之，朱守非课题组发展了一种基于1,10-菲罗啉-亚胺骨架的三齿氮配体和铁的配合物催化剂，首次实现了端炔的乙烯基锌化反应。该反应具有很好的官能团耐受性和底物普适性，同时还具有很好的化学选择性、区域选择性和立体选择性。共轭烯基锌产物可以进行多种转化，被成功用于多种天然产物及药物中间体的合成，显著提升了合成效率。机理研究表明，1,10-菲罗啉-亚胺配体刚性结构、铁离子的较小离子半径、铁催化剂的开壳层结构对于反应取得优异结果至关重要。该研究拓展了铁催化反应的类型，深化了对铁催化反应机理的理解，丰富了有机锌的合成方法和种类，对发展铁催化反应和金属有机试剂都有重要意义。