南川区金属催化反应小结

金属催化反应小结

金属催化的偶联反应是有机合成中常见的形成碳碳键的反应，在有机合成中有着至关重要的作用。下面对之前发过的文章进行整理，方便学习。点击反应的标题，可以查看详细内容。

金属催化的反应中钯催化的反应是一类特别有用的反应，它提供了一种形成碳-碳键的独特的方法。这类反应的优点：1、不需要加入其他氧化剂催化；2、只需催化量的钯催化剂。钯催化的插羰反应是这类反应中应用为广泛的反应之一，在这里我们将重点介绍它。

众所周知，在格氏反应中单质镁金属与带有sp3杂化碳原子的有机卤化物（烷基卤化物）反应要比带有sp2杂化碳原子的有机卤化物（芳基和烯基卤化物）反应更容易。而与此相反，钯的络合物与含有sp2杂化碳原子的有机卤化物反应更容易。换句话说，烯基和芳基卤化物非常容易与Pd(0)发生氧化加成反应，从而生成含有钯-碳б-键的络合物中间体1；然后，不饱和化合物（例如：烯烃、共轭二烯、炔烃和一氧化碳等）插入到钯-碳键之间；后，经过还原消去或者β-氢消去反应生成相应的目标化合物。与此同时，Pd(0)催化剂得以再生并开始新的催化循环。由此可见，正是因为生成了这种含有钯-碳б-键的络合物中间体，才使得接下来的插入和金属转移过程变成可能。

实验证明，Pd的配合物比较容易与碘化物和溴化物发生氧化加成反应。碘化物可以在不加入任何膦配体的条件下，只用Pd(dba)3、Pd(OAc)2甚至是Pd/C作催化剂即可发生反应。而溴化物的反应一般是需要膦配体的。但是氯化物在一般的条件下是非常惰性的，只有用较强给电子性的具有双配位基（bidentate）的配体（如dppp），同时在非常剧烈的条件下才能发生反应。例如氯苯的钯催化反应往往要加入Cr(CO)3，目的是利用它的强吸电子性活化Cl-C键。应该指出的是，为了中和反应生成的HX酸，碱（R3N、NaOAc、KOAc、Na2CO3、K2CO3等）的使用是必需的。

除了卤化物以外，类卤化物R-X = ArCO-Cl, ArSO2-Cl,Ar-N2+X-, R-OP(O)(OR)2, R-OSO2CF3(OTf), R-OSO2Rf (Rf = perfluoroaikyl), R-OSO2F,R-OSO2CH3和Ar-ArI+是很好的离去基团，它们也能与Pd(0)发生氧化加成反应从而形成芳基和烯基钯配合物中间体。但是，这些离去基团对于Pd(0)的反应活性是各不相同的，它们中的某些化合物往往只能和某些特定的底物在非常特殊条件下发生反应。

有用的类卤化物是酚的三氟甲磺酸芳基酯和从羰基化合物派生出来的三氟甲磺酸烯醇酯。芳酰基卤化物和磺酰基卤化物通过先与Pd(0)发生氧化加成反应，紧接着脱去CO和SO2就形成了芳基钯配合物。另外，苯的重氮盐是形成芳基钯配合物的活泼反应源。

烷基卤化物和Pd(0)的氧化加成反应是非常缓慢的。而且，通过烷基卤化物的氧化加成反应得到的烷基钯配合物经过β-氢消除之后，反应就停止在这一阶段，而不再进行插入或金属转移过程。对于炔基卤化物来说，虽然没有太多的文献报道，但是炔基碘化物的确可以和Pd(0)反应生成炔基钯配合物。

另外还有镍催化和铜催化的反应也有几个经典反应，下面都有介绍。

一、Buchwald_Hartwig反应，布赫瓦尔德-哈特维希偶联反应(Buchwald-Hartwig cross coupling)

Buchwald–Hartwig芳胺化反应是非常常用的由芳基卤代物或芳基磺酸酯制备芳胺的反应。此反应的主要特点是利用催化量的钯和富电子配体进行催化反应。另外强碱（如叔丁醇钠）对于催化循环是至关重要的。

二、Cadiot-Chodkiewicz偶联反应

一价铜作为催化剂，端基炔和炔基卤化物反应生成非对称性二炔的反应

三、羰基化偶联反应 Carbonylative Cross Coupling

利用一氧化碳能插入碳-金属键这一特性，在偶联反应中同时引入羰基，生成酯，酰胺，酮，醇等产物。在有机合成中是一个非常有效率的反应。常用于钯催化偶联反应。

我们知道一氧化碳很容易插入碳-金属键之间。用钯催化剂，有基卤化物，一氧化碳，醇一起反应会生成酯。用胺代替其中的醇会得到酰胺，用氢源替代醇会得到醛，换成有机金属试剂就会得到酮。

四、Castro–Stephens偶联反应(Castro-Stephens Coupling)

炔化亚铜与芳卤发生交叉偶联，生成二取代炔及卤化亚铜。 这个反应由 C. E. Castro 和 R. D. Stephens 在 1963 年发现。现在被大家所熟知的是其改良法Sonogashira偶联.

五、Chan–Lam C–X偶联反应，Chan-Lam-Evans偶联反应(Chan-Lam-Evans Coupling)

含有NH/OH/SH基团的底物在弱碱条件下，在空气中通过醋酸铜催化，与有机硼酸化合物氧化交叉偶联进行芳基，烯基和烷基化的反应。

六、交叉脱氢偶联反应(Cross Dehydrogenative Coupling (CDC))

在两个底物的C-H被活化的情况下，利用氢acceptor(氧化剂)的作用，进行的交叉型C-C偶联反应。如果氧化剂是分子状的氧气的话，理论上生成的副产物就是水而已，这样这样的反应就是非常优秀的绿色化学。因此，一旦实现的话这个反应也被认为是终极的，理想的反应形式。

七、Eglinton偶联

端基炔在化学计量（或过量）的Cu(OAc)2的催化下进行氧化偶联的反应。此反应是Glaser 偶联反应的一个变体。

八、Eschenmoser偶联(Eschenmoser Coupling)

硫代酰胺通过烷基化生成vinylogous amides或者聚氨酯的手法。

九、Fukuyama偶联反应

有机锌化合物和硫代酸酯在钯催化剂下偶联得到酮的反应。此反应是Tohru Fukuyama在1998年发现【Tetrahedron Letters. 39 (20): 3189–3192】，是新发现的经典钯催化偶联反应。此反应化学选择性高，反应条件温和，所用试剂低毒。由于有机锌试剂反应活性较低，所以此反应有很好的官能团耐受度，酮，酯，硫醚，芳基溴，芳基氯和醛等此反应条件下都可以稳定存在。

Fujiwara-Moritani Reaction(藤原-守谷反应)

Pd催化剂存在下，对无修饰的苯环进行的直接的烯烃化偶联反应。也是催化C-H活化的一个例子。反应形式基本与Heck反应相当。

十、Goldberg偶联反应

铜或铜盐催化下进行芳酰胺化的反应。此反应早由德国女化学家、Fritz Ullmann 的妻子 Irma Goldberg 发现。但此反应有一些缺点：（1）反应温度一般是140℃，甚至更高；（2）部分的反应需要一个摩尔或更多的铜参与反应；（3）一般需要在高极性而且毒性较大的溶剂中进行。近年来，利用合适的配体，把铜的使用量缩减到了催化量。该反应不需要使用昂贵的Pd金属，在经济性上是十分有优势的。

十一、格拉泽偶联反应(Glaser Reaction)

格拉泽偶联反应（Glaser coupling），以研究者卡尔·格拉泽的名字命名。两分子末炔在碱和铜盐作用下，偶联为双炔。此反应是古老的炔偶联反应。一价铜盐为反应所必需，常见的是氯化亚铜、溴化亚铜和乙酸亚铜。氨是经典的所用碱，用于夺取炔的酸性CH质子。溶剂可以是水或乙醇。反应经双核的、含桥连的炔配体的铜络合物中间体。氧气用于铜催化剂的重新氧化。

十二、Heck 反应，Heck反应

钯催化下对烯烃进行烯基或芳基化的反应。另外不含β氢的卤代烃（主要是卤化苄）也可发生Heck反应，进行烷基化。

十三、芳香杂环Heck反应

芳香杂环作为受体的发生在分子内或分子间的Heck反应。

十四、重氮盐参与的Heck 反应图片

芳基重氮盐可以发生的反应常见的就是Sandmeyer反应可以制备卤代芳烃，芳基酚或芳基腈，另外就是Balz-Schiemann反应制备芳基氟化物，偶氮偶合反应制备偶氮二芳基类化合物。1995年Beller等人报道了利用重氮盐作为底物进行Heck反应制备芳基烯基化物，这是一种很实用的制备芳基烯烃的反应，此类反应不需要膦催化剂和胺，条件温和。

十五、钯催化的Hiyama偶联反应示例，桧山偶联反应（Hiyama Cross Coupling）

钯催化下有机硅试剂和有机卤代物或三氟甲磺酸酯进行交叉偶联的反应。反应中常常加入一种氟化物（TASF、TBAF）或碱（如氢氧化钠、碳酸钠）的活化试剂，否则反应会很难进行。催化循环和Kumada偶联类似。

硅上的取代基通常必须是杂原子或者苯基。如果是三烷基甲硅烷，则难以形成硅酸盐中间体，所以偶联反应较难进行。硅具有低毒性的优点，是一个很有潜力的反应。

十六、Kagan-Molander偶联反应

上世纪70年代末，H. Kagan系统地的研究了二价镧系金属碘化物的还原特性，并在这一研究的基础上，发现在两倍当量的二碘化钐存在下溴代烷，碘代烷或TsO烷与醛酮反应可以生成相应的醇。初的反应条件是以四氢呋喃为溶剂室温下反应24小时或回流几小时。Kagan也发现在反应中加入催化量的氯化铁可以明显地减少反应时间，而这一方法在后来被G.A. Molander进一步的研究发展。在1984年G.A.Molander次报道了在分子内发生的此反应，ω-碘代酯在二碘化钐和催化量的三价铁盐的存在下发生分子内的酰基取代反应，并进一步发生此反应生成复合多环脂烃。现在此类反应被统称为Kagan-Molander二碘化钐介导偶联。

十七、Kochi-Fürstner偶联反应(Kochi-Fürstner Cross Coupling)

卤化芳烃・芳基三氟甲磺酸・芳基磺酸盐与Grignard试剂在铁催化剂的作用下进行的偶联反应。氯化芳烃是该反应好的底物。而溴化芳烃与碘化芳烃在该条件下优先发生脱卤素化反应。

十八、Kumada偶联反应

Kumada偶联反应是1972年首先发现的Pd 或 Ni催化的偶联反应，此反应是格氏试剂和烷基，烯基或芳基卤代物偶联的很经济的反应，缺点是并不是所有的卤代物都能与有机镁化合物进行反应。Kumada偶联在工业上的一个重要应用是合成苯乙烯类衍生物，是低成本合成不对称的联芳基化合物的反应。

本反应与Negishi Coupling不同，可以直接和格氏试剂反应，而不需要先转化为有机锌试剂。

Kumada（交叉）偶联反应（熊田偶联；Kumadacoupling），又称Kumada-Corriu（交叉）偶联反应，熊田-玉尾-Corriu偶联反应(Kumada-Tamao-Corriu Cross Coupling)。是指烷基或芳基格氏试剂与芳卤或乙烯基卤，芳基三氟甲磺酸酯等等在镍或钯催化下的交叉偶联反应。

十九、McMurry偶联反应

低价钛[如TiCl3/LiAlH4生成的Ti(0)]催化羰基制备烯烃的反应。此反应是单电子转移历程。

二十、Negishi交叉偶联反应

在镍或钯催化下有机锌试剂和各种卤代物或磺酸酯（芳基，烯基，炔基和酰基）进行交叉偶联的反应。

反应活性一般比较好、对烷基(sp3) 锌化合物也能使用，官能团兼容性好。

另外使用有机铝或有机锆的偶联反应也被称为根岸偶联反应。